《天衣无缝》改编自张勇的小说《贵婉日记》，本作也是继《一触即发》、《伪装者》后“谍战三部曲”的收官之作。故事背景和《伪装者》相同，时间线稍微提前。
该剧讲述了父亲老曾在昏迷醒来后，面对曾经幸福现在暗流汹涌的家庭，他用自己独特的方式介入到四个子女的生活，在不停的碰撞中改变了子女，也改变了他自己的故事。
周自横（张国强 饰）钟情于剧团演员杨白（温峥蓉 饰），慑于母亲威严，只好放弃，而杨白则通过荒唐的方式嫁给了夏博文（陈创 饰），一年后生下女儿小白。尊从母意的周自横婚姻并不幸福，妻子爱慕虚荣，抛夫弃子远走海外，而周自横也因旧情难忘主动到五七干校当医生，因为能离杨白近一点。杨白与夏博文并无感情，婚后夫妻生活如同嚼蜡，时间长了，夏博文产生了严重的生理障碍，当女儿小白无意间发现妈妈与周叔叔偷情的场面，心中留下了严重阴影。时光荏冉，小白（宋轶 饰）与周自横的儿子（戚迹 饰）长大成人，青梅竹马的两人彼此有意，但小白时不时回忆起妈妈当年的不忠，在爸爸离世后，她终于爆发了，她要报复...
活泼可爱的陈双燕（曹曦文 饰）邂逅了英俊潇洒的林一凡（郭晓冬 饰），情投意合的两人最终决定携手步入婚姻的殿堂。虽然丈母娘（潘虹 饰）对林一凡的各方面条件都很满意，但林一凡有过一段婚史的事实让她始终无法真正的接受自己的女婿，因此两人之间的关系实际上非常紧张。 在得知前夫再婚后，林一凡的前妻杨芳芳（陈彦妃 饰）开始动起了歪脑筋。借着女儿探望奶奶的名义，杨芳芳开始频繁的出现在林一凡的母亲的面前，凭借着一条三寸不烂之舌将前婆婆哄得五迷三道，让林一凡对自己现在的这个儿媳妇越来越不满。在内外夹击之下，陈双燕和林一凡的这段婚姻开始变得岌岌可危。
作为一部励志剧，剧中女主角林无敌，钢箍牙、大眼镜、麻花辫，打扮老土，但却努力、刻苦、心地善良，最终赢得了老板的欣赏和信任，同时也征服了广大观众。丑女无敌的形象反映着现实生活中的大部分人，满足了一种自我审视、自我确认的效用。然而相对于“审美”疲劳，“审丑”同样会产生疲劳，为避免这种局面发生，“丑女三”将在剧情和人物造型上做重大调整。据了解，无敌将在新的一季中迎来属于自己的一段感情，遭遇真命天子之后，形象会发生很大改变，其中不排除无敌将在第三季中摘掉其标识性的牙套和大眼镜。
从小到大都是叛逆拽姐的许明心，在闺蜜的拜托下临危受命，参加了闺蜜担任编导之一的一档恋综节目，由于长相甜美，填补了甜美人设的空缺，因此，她在节目中必须束缚自己，但一旦收工就原形毕露。
艾米（孙耀琦 饰）和陈妍（白卉子 饰）是感情十分要好的朋友，两人共同参加了一场面试，最终，艾米被面试官赵来（朱泳腾 饰）相中，得到了这份工作。在公司里，艾米结识了张和平（李佳航 饰），张和平和赵来共同给予了艾米这个初出茅庐的职场新人很多的帮助。随着时间的推移，艾米和赵来之间渐渐产生了不一样的感情。 和艾米的一帆风顺相比，陈妍的日子则要难过的多。嫉妒冲昏了她的头脑，令她想要横刀夺爱，却也因此让艾米发现了赵来内心里的摇摆不定。最终，艾米认清的自己的心意，明白一直默默守候在身边的张和平才是真正值得珍惜的人。
年轻有为的主治医师张弛因医疗事故离开三甲医院胸外科，来到急救中心 ，小他七岁却经验老道的女急救医生齐霁成为他的带教老师。突发的状况、复杂的医患关系、高强度的体力消耗都让张弛暴露出新人的短板，性格要强的张弛与执教严苛的齐霁摩擦不断。工作中张弛结识了急救医生许承远、郑博，调度员孙嘉期，五个年轻人在追求人生价值的同时，也碰撞出情感的火花。形形色色的急救工作让张弛看到了生死一线间的人间冷暖，对急救工作逐渐产生了认同，更被齐霁身上那种急救医生特有的侠义所震撼和吸引，两人的感情也在一次次急救事件中升温。然而，20年前的一场交通意外，让他们的爱情陷入了两个家庭的恩怨。正当张弛忍痛决定出国深造时，一场病毒性肺炎疫情爆发，他选择逆行，与急救医生们并肩作战，坚守120急救一线，共同抗击疫情。张弛重返事业巅峰，他与齐霁的爱情也终成正果。在齐霁的帮助下打开了与父亲的心结，收获了久违的亲情，真挚的友情和甜蜜的爱情。
向往成为设计师的叶小爱与逃离家暴的模特庄离离机缘之下结为好友。小爱帮助离离对抗丈夫李晋，离离帮助小爱解开与“小叔”林森的心结。两人在相爱相“杀”中，双双实现梦想，迎来全新的人生。
